Многолетняя морская практика и изучение трудов современных и античных ученых подсказали ему, что в Индию и Азию можно попасть не только восточным, но и западным путем. Придя к такому выводу, Колумб, как рассказывают его биографы-современники, вступил в переписку с известными учеными - Мартином Бекаймом (1459-1505), немецким географом и Паоло Тосканелли (1397-1492), итальянским географом, математиком и астрономом. По преданию, последний поддержал идею Христофора Колумба и прислал ему копию своего письма, направленного им к лиссабонскому вельможе Мартиншу, который обращался к ученому за советом по поручению португальского короля Аффонсо V Африканца (1432-1481). В письме было сказано:

"Я знаю, что существование такого пути может быть доказано на том основании, что Земля - шар. Тем не менее, чтобы облегчить предприятие, я решился изобразить новый путь на морской карте. Отправляю Его Величеству карту, сделанную мною собственноручно. На ней изображены Ваши берега и острова, откуда Вы можете плыть непрерывно к западу; и места, куда Вы прибудете; и как далеко Вы должны держаться от полюса или от экватора; и какое расстояние Вы должны пройти, чтобы достигнуть стран, где больше всего разных пряностей и драгоценных камней. Не удивляйтесь, что я называю западом страны, где растут пряности, тогда как их обыкновенно называют востоком, потому что люди, плывущие неуклонно на запад, достигнут восточных стран за океаном в другом полушарии. Но если Вы отправитесь по суше - через Ваше полушарие, то страны пряностей будут на востоке...".

Однако письмо Тосканелли не привело к положительному результату, так как возможности Португалии были очень ограничены из-за многочисленных африканских экспедиций и многолетней войной с маврами, в связи с чем, очевидно, Аффонсо V не заинтересовался проектом Колумба. Его преемник, Жуан II (1481-1495), создал "Совет математиков" для рассмотрения предложений, но они почему-то были отвергнуты. Впоследствии король воспользовался проектом Тосканелли и Колумба и снарядил экспедицию в Китай через Атлантический океан. Но исполнителям его поручения не хватило воли Колумба, и через некоторое время они вернулись обратно. Оскорбленный Колумб переехал в Испанию, где предложил свой план королю и королеве. После долгих рассмотрений он был одобрен.

30 апреля 1492 года испанская королевская чета Изабелла и Фердинанд подписали с ним договоры, в которых было сказано, что Колумб отправляется "открыть и приобрести определенные острова и материки в Океане-Море". За это ему будут даны титулы адмирала Океана-Моря, вице-короля и правителя всех земель. Кроме того, он будет получать 10% всего золота, драгоценных камней, пряностей и товаров, произведенных или добытых торговлей в этих владениях, без обложения налогами.

В порту Пилос были снаряжены три каравеллы. Флагманским судном была "Санта-Мария": длина наибольшая - 23,0 метров, ширина - 6,7 метров, осадка - 2,8 метров, водоизмещение - 237 тонн, экипаж - 90 человек. Капитаном корабля был Колумб, маэстре (то есть шкипером, он же судовладелец) - Хуан де ла Коса, пилотом (штурманом) - Пералонсо. Здесь хотелось бы отметить, что подлинных документов о "Санта-Марии", описания ее конструкции и исторически достоверных изображений не сохранилось, поэтому в разных источниках указываются различные размерения корабля. Достоверно известно только о ее вооружении.

Вторым судном была "Пинта": длина наибольшая - 20,1 метров, ширина - 7,3 метров, осадка - 2,0 метров, водоизмещение 164,4 тонн, экипаж - 65 человек. Капитаном и хозяином судна был Мартин Алонсо Пинсон, маэстро - его старший брат Франсиско Мартин Пинсон и пилотом - Кристобаль Гарсия Сармьента.

Третьим было судно, которое часто называют "Нинья". На самом деле, настоящее имя корабля было "Санта-Клара", а "Нинья" - всего лишь прозвище каравеллы от испанского "детка". Длина судна наибольшая - 17,3 метров, ширина - 5,6 метров, осадка - 1,9 метров, водоизмещение - 101,2 тонн, экипаж 40 человек. Капитан Висенте Яньес Пинсон, маэстре и хозяин судна - Хуан Нинье и пилот - Санчо Руис да Гама.

Каравеллы Колумба были легкими однопалубными кораблями с низкими бортами и высокими надстройками в носу и корме. На "Санта-Марии" в корме была оборудована двухъярусная надстройка. Нижний ярус ("тольда") использовался для хранения корабельного имущества, а в верхнем помещалась каюта адмирала.

Средняя часть палубы между ютом и фок-мачтой не имела надстроек. Здесь помещались баркасы каравеллы, камбуз, площадка для компаса, колодец для деревянной трюмной помпы и брашпиль для подъема якорей.

В носовой надстройке размещались матросы. На ее крыше была оборудована наблюдательная площадка. Вторая площадка аналогичного назначения была на марсе грот-мачты.

Вооружение "Санта-Марии" состояло из четырех 20-фунтовых (14 см) пушек, шести 12-фунтовых (11 см) и восьми 6-фунтовых (9 см) полевых орудий, большого числа дальнобойных деревянных пушек (пасволанты), пушек малых калибров (шпрингалы), мортир и сотни тяжелых 1-фунтовых (2,5 см) мушкетов.

"Санта-Мария" и "Пинта" были вооружены прямыми парусами на фок-, грот-мачтах и на бушприте и латинским парусом на бизань-мачте. "Нинья" имела латинские паруса на всех трех мачтах, но во время плавания их заменили на прямые паруса. Помимо основных, "Санта-Мария" и "Пинта" были оснащены добавочными парусами у грота - лиселями.

Экспедиция с неимоверными трудностями пересекла Атлантику и 12 октября открыла остров, названный Сан-Сальвадор (Спаситель), входящий в группу Багамских островов. 28 октября подошли к острову Куба, а в декабре - к Гаити, который был назван Колумбом Эспаньолой. На Эспаньоле обнаружили золото, в связи с чем создали колонию из 39 испанцев. У берегов Эспаньолы корабль Колумба "Санта-Мария" сел на мель, и его не удалось спасти. Были сняты ценные грузы, пушки и припасы, а обломки корабля использовали при постройке форта. Флагманским кораблем стал "Нинья".

16 января 1493 году "Нинья" и "Пинта" отправились обратно и 15 марта прибыли в Испанию. Колумб привез радостную весть об открытых им на западе землях "Западная Индия", о наличии там золота. Он привез немного золота, несколько захваченных островитян, названных "индейцами", различные растения и плоды. Король и королева были довольны результатом экспедиции и одобрили его предложение о посылке второй экспедиции, целью которой было освоение новых земель, организация торговой колонии на Эспаньоле и, главное, обращение в христианство туземцев.